Most “Silent” Mutations Are Actually Harmful

genetika ilustracija mutacije DNK raka

Za sinonimne mutacije se je dolgo verjelo, da nimajo relativno nobenega učinka.

Nova študija ugotavlja, da je večina “tihih” mutacij škodljivih in ne nevtralnih.

Marshall Nirenberg, A Univerza v Michiganu Alumni in majhna skupina raziskovalcev so v zgodnjih šestdesetih letih prejšnjega stoletja razkrili genetsko kodo življenja in razkrili pravilo, po katerem so shranjene informacije. DNK Molekule se pretvorijo v beljakovine, funkcionalne sestavine živih celic.

Odkril je tričrkovne enote DNK, imenovane kodoni, ki obsegajo 20. opišite vsakega od amino kisline ki sestavljajo beljakovine. Odkritje bi Nirenbergu in še dvema drugima prineslo Nobelovo nagrado.

Včasih pride do napačnega črkovanja ene črke v genetski kodi, kar je znano kot točkasta mutacija. Nesinonimne mutacije so točkovne modifikacije, ki zaradi njih spremenijo proteinske sekvence, medtem ko tihe ali sinonimne mutacije ne spremenijo proteinskih sekvenc.

Četrtina do tretjina točkovnih mutacij zaporedja DNK, ki kodirajo beljakovine, je sinonimnih. Pogosto veljajo za nevtralne ali skoraj nevtralne mutacije, saj razumemo genetsko kodo.

Toda v nedavno objavljeni študiji Narava Kar je vključevalo genetsko manipulacijo celic kvasovk v laboratoriju, biologi Univerze v Michiganu kažejo, da je večina sinonimnih mutacij zelo škodljivih.

Po mnenju avtorjev študije bo imela močna nevtralnost večine sinonimnih mutacij – če se ugotovi, da velja za druge gene in druge organizme – velike posledice za preučevanje mehanizmov bolezni pri ljudeh, populacijsko in ohranitveno biologijo ter evolucijsko biologijo.

“Odkar je bila genetska koda razvrščena v šestdesetih letih prejšnjega stoletja, so sinonimne mutacije na splošno veljale za benigne. Višji avtor Jianzhi “George” Zhang, univerzitetni profesor Marshall W. Nirenberg na oddelku za ekologijo in evolucijsko biologijo UM, je dejal: “Zdaj pokažemo da je to prepričanje napačno.”

“Ker se številne biološke ugotovitve opirajo na predpostavko, da so sinonimne mutacije nevtralne, ima to obsežne posledice za razveljavitev. Na primer, sinonimne mutacije so običajno prezrte v študijah mutacij, ki povzročajo bolezni, vendar so morda manj in več skupni mehanizmi.”

V zadnjem desetletju so anekdotični dokazi nakazovali, da nekatere sinonimne mutacije niso nevtralne. Zhang in njegovi kolegi so želeli vedeti, ali so takšni primeri izjema ali pravilo.

Odločili so se, da bodo to vprašanje obravnavali pri brstečih kvasovkah (Saccharomyces cerevisiae), ker sta jim kratek generacijski čas (približno 80 minut) in majhnost organizma omogočila razmeroma hitro, natančno in enostavno merjenje učinkov velikega števila sinonimnih mutacij.

Uporabili so urejanje genoma CRISPR/Cas9, da so ustvarili več kot 8000 mutantnih sevov kvasovk, od katerih ima vsak sinonimno, nesinonimno ali nesmiselno mutacijo v enem od 21 genov, na katere so raziskovalci ciljali.

Nato so izmerili “primernost” vsakega mutantnega seva z merjenjem, kako hitro se razmnožuje glede na nemutantni sev. Darwinova sposobnost, preprosto povedano, se nanaša na število potomcev, ki jih lahko ima posameznik. V tem primeru je merjenje stopnje razmnoževanja sevov kvasovk pokazalo, ali so bile mutacije koristne, škodljive ali nevtralne.

Na njihovo presenečenje so raziskovalci ugotovili, da je bilo 75,9 % sinonimnih mutacij izrazito škodljivih, 1,3 % pa izrazito koristnih.

“Prejšnje anekdote o nenevtralnih sinonimnih mutacijah so se izkazale za vrh ledene gore,” je povedal glavni avtor študije Zhukang Shen, diplomirani študent raziskovalec v Zhangovem laboratoriju.

“Proučevali smo tudi mehanizme, prek katerih sinonimne mutacije vplivajo na telesno pripravljenost, in ugotovili, da je vsaj en razlog ta, da tako sinonimne kot nesinonimne mutacije spreminjajo ravni izražanja genov in obseg tega učinka izražanja.” Fitnes napoveduje učinek.

Zhang je dejal, da so raziskovalci na podlagi anekdotičnih poročil vnaprej vedeli, da nekatere sinonimne mutacije verjetno niso nevtralne.

“Vendar smo bili presenečeni nad velikim številom takšnih mutacij,” je dejal. “Naši rezultati kažejo, da so sinonimne mutacije skoraj tako pomembne kot nesinonimne mutacije pri povzročanju bolezni in zahtevajo močnejša prizadevanja pri napovedovanju in prepoznavanju patogenih sinonimnih mutacij.”

Ekipa, ki jo vodi Yum, je dejala, da čeprav ni posebnega razloga, zakaj bi bili njihovi rezultati omejeni na kvas, preverjanje splošnosti njihovih ugotovitev zahteva potrditev v različnih organizmih.

Sklic: “Sinonimne mutacije v reprezentativnih genih kvasovk so večinoma močno nevtralne”, Zhukang Shen, Siliang Song, Chuan Li in Jianzhi Zhang, 8. junij 2022, Narava.
DOI: 10.1038/s41586-022-04823-W

Študijo je financiral ameriški nacionalni inštitut za zdravje.

READ  Finally, Scientists Have Figured Out A Key Molecular Mechanism Behind Human Hearing : ScienceAlert

Mojca Andreja

Nagnjena je k apatiji. Nevidni raziskovalec. Vseživljenjski guru slanine. Potovalni odvisnik. Organizator. "

Related Posts

Dodaj odgovor

Vaš e-naslov ne bo objavljen.

Read also x